Đánh giá hiệu quả, tác dụng phụ và tính an toàn của việc sử dụng Misoprostol trong phá thai 3 tháng giữa với 2 phác đồ khác nhau. Phương pháp: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 2 phác đồ phá thai bằng Misoprostol được thực hiện tại bệnh viện Phụ sản Hà nội từ tháng 6 năm 2004 đến tháng 5 năm 2005.
Tác giả: Nguyễn Huy Bạo, MD, MSc
Tóm tắt
Mục tiêu: Đánh giá hiêụ quả, tác dụng phụ và tính an toàn của việc sử dụng Misoprostol trong phá thai 3 tháng giữa với 2 phác đồ khác nhau. Phương pháp: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 2 phác đồ phá thai bằng Misoprostol được thực hiện tại bệnh viện Phụ sản Hà nội từ tháng 6 năm 2004 đến tháng 5 năm 2005. Các bệnh nhân phá thai tuổi thai 13-24 tuần được mời tham gia nghiên cứu. Nhóm 1 bao gồm 208 đối tượng sử dụng 200 mcg Misoprostol đặt âm đạo mỗi 6 giờ cho tới khi đẻ. Nhóm 2 bao gồm 96 đối tượng sử dụng 400 mcg Misoprostol đặt âm đạo môĩ 3 giờ cho tới 36 giờ sau lần đặt đầu tiên. Kết quả: Cả 2 nghiên cứu có tỷ lệ phá thai thành công rất cao là 93 và 96%. Thời gian trung vị ra thai cho phác đồ 1 là 22 giờ và cho phác đồ 2 là 14 giờ. Các tác dụng phụ của phác đồ 2 như sốt, rét run, ỉa chảy, buồn nôn, đau đầu cao hơn có ý nghĩa thống kê so với phác đồ 1. Kết luận: Cả 2 phác đồ phá thai là hiệu quả và an toàn. Phác đồ thứ 2 có thời gian ra thai ngắn hơn nhưng nhiều tác dụng phụ hơn.
Đặt vấn đề
Tại Việt Nam, hàng năm có tới xấp xỉ 1 triệu lượt phụ nữ có nhu cầu được phá thai [1]. Tại Việt Nam , hiện chưa có con số thống kê chưa thấy về tỷ lệ phá thai 3 tháng giữa trong tổng số phá thai tuy nhiên số liệu có từ các bệnh viện phụ sản lớn trên toàn quốc cũng cho thấy một tỷ lệ phá thai 3 tháng giữa là tương đối cao. Tại bệnh viện phụ sản Từ dũ trong những năm gần đây mỗi năm có khoảng 600 – 900 ca phá thai 3 tháng giữa. Tại bệnh viện phụ sản Hà Nội số liệu năm 2007 là 1045 và 2008 là 1062.
Không đơn giản như phá thai trong 3 tháng đầu, cho đến nay mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên toàn cầu, vẫn chưa có một biện pháp lý tưởng cho phá thai 3 tháng giữa. Vì vậy đã có rất nhiều phương pháp đựơc sử dụng ở các khu vực khác nhau trên thế giới, tuỳ theo sự sẵn có của phương tiện, trình độ kỹ thuật của nhân viên y tế và khả năng cung cấp dịch vụ của khu vực thực hiện. Nhìn chung các phương pháp có thể chia thành 2 nhóm lớn: Thứ nhất là các biện pháp thủ thuật trong đó việc trình diễn nong và nạo là chủ yếu có thể hỗ trợ bởi việc làm giãn nở cổ tử cung trước đó hoặc dưới gây mê toàn thân. Thứ hai là các biện pháp tạo ra một quá trình chuyển dạ với mục đích gây sảy thai thông qua nhiều phương pháp khác nhau như tăng áp lực buồng ối, tạo các cơn co tử cung hay làm chín muồi cổ tử cung. Tất cả những biện pháp đều có những ưu việt và các hạn chế nhất định bởi những biến chứng trầm trọng hoặc tử vong, đặc biệt ở những khu vực thiếu điều kiện vệ sinh, thủ thuật được thực hiện bởi các nhân viên thiếu kinh nghiệm hoặc phá thai lén lút. Chết do phá thai lén lút chiếm khoảng 1/3 đến 1/4 trong số ước tính 500,000 tử vong mẹ toàn cầu mỗi năm, và phần lớn ở các nước đang phát triển.
Prostaglandins và các chế phẩm tự nhiên hay tổng hợp đã được nhắc đến từ những năm 1980 như là phương pháp có thể thay thế tốt nhất phương pháp cổ điển trong phá thai 3 tháng giữa. Đã có rất nhiều nghiên cứu về các chế phẩm Prostaglandins và các liều sử dụng của nó được thể hiện trên những quốc gia khác nhau. Tuy nhiên các kết quả được chỉ ra là không thống nhất. Misoprostol, một Prostaglandin, đang là mục tiêu của nhiều đề tài nghiên cứu ứng dụng trong phá thai 3 tháng giữa với rất nhiều phác đồ khác nhau. Clark S (2000) [2] trong một rà soát hệ thống đã tổng kết rằng không có 1 phác đồ nào hiện nay được coi là cố định hay tiêu chuẩn cho các chỉ định phá thai 3 tháng giữa. Các phác đồ thường dựa vào các nghiên cứu sẵn có từ trước, từ kinh nghiệm hoặc tham khảo với các đồng nghiệp.
Xuất phát từ tính cấp thiết của phá thai 3 tháng giữa và tình hình phá thai hiện tại ở Việt Nam, nhu cầu của xã hội cũng như giảm thiểu tối đa những nguy cơ cho người phá thai 3 tháng giữa ngoài ý muốn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Sử dụng Misoprostol trong phá thai 3 tháng giữa đến tuổi thai 24 tuần” nhằm mục tiêu: Đánh giá hiêụ quả, tác dụng phụ và tính an toàn của việc sử dụng Misoprostol trong phá thai 3 tháng giữa với 2 phác đồ khác nhau.
Phương pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 2 phác đồ phá thai bằng Misoprostol được thực hiện tại bệnh viện Phụ sản Hà nội từ tháng 6 năm 2004 đến tháng 5 năm 2005.
Tiêu chuẩn thu nhận bệnh nhân: Sản phụ có nhu cầu phá thai tại bệnh viện phụ sản Hà Nội, có 1 thai sống, chưa chuyển dạ, tuổi thai từ tuần thứ 13 đến tuần 24, được khẳng định bằng siêu âm qua thành bụng, sử dụng 2 đo lường chính là đường kính lưỡng đỉnh và chiều dài xương đùi. Chúng tôi loại trừ ra khỏi nghiên cứu các sản phụ có các bệnh mãn tính như: tim mạch, gan thận nặng hay rối loạn đông máu, thiếu máu nặng, vết sẹo mổ tử cung cũ, và dị dạng sinh dục. Các sản phụ được yêu cầu ký giấy đồng ý tham gia sau khi đã được giải thích về nghiên cứu.
Thuốc sử dụng cho nghiên cứu là Misoprotol (Cytotec; Searle, Crows Net, NSW, Australia) có công thức hoá học hoàn chỉnh là: ± methyl-11 alpha, 16 dihydroxy-16methyl-9-oxoprost-13E- en-1-oate [43, 52] là một đồng phân của PGE1. Sau khi được đưa vào có thể bằng đường uống, MSP được hấp thụ rất nhanh và chuyển thành dạng hoạt động dược lý là Misoprostol acid. Độ tập trung đỉnh huyết thanh của acid này đạt được sau 30 phút và giảm nhanh sau đó [3]. Tác dụng phụ thường thấy nhất là nôn, buồn nôn, ỉa chảy, đau bụng, sốt, rét run và các tác dụng này phụ thuộc vào liều dùng cũng như đường dùng [3]. Các tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá giảm đi khi sử dụng ở đường âm đạo.
Nghiên cứu được thực hiện theo quy trình của một thử nghiệm lâm sàng. Bởi tính chất nhạy cảm của nghiên cứu, chúng tôi không thực hiện việc làm mù. Tất cả bệnh nhân cũng như người điều trị đều biết rõ về quá trình thực hiện, thuốc sử dụng và liều sử dụng. Việc làm mù chỉ thực hiện bởi người phân tích số liệu.
2 thử nghiệm lâm sàng được tiến hành như sau:
– Thử nghiệm 1: Lựa chọn nhóm nghiên cứu 1 bao gồm 208 đối tượng. Các đối tượng nhóm này sử dụng 200 mcg Misopnostol đặt âm đạo mỗi 6 giờ cho tới khi đẻ. Nếu thời gian từ lúc sử dụng đến đẻ quá 48 h là thất bại.
– Thử nghiệm 2: Lựa chọn nhóm nghiên cứu 2 bao gồm 96 đối tượng. Liêù sử dụng của nhóm này tuân thủ theo 1 nghiên cứu đồng thời của WHO trên nhiều quốc gia: 400 mcg Misoprostol đặt âm đạo môĩ 3 giờ cho tới 36 giờ sau lần đặt đầu tiên. Thời gian trên 36 giờ là thất bại.
Sau sảy thai, bệnh nhân được lưu lại bệnh viện trong thời gian ít nhất 12 giờ. Hẹn khám lại sau 15 ngày. Bệnh nhân được dặn dò nếu có bất kỳ hiện tượng bất thường xảy ra như sốt, ra máu, sản dịch hôi, đau bụng, đến khám lại ngay, và tuân thủ việc sử dụng kháng sinh sau khi thai sổ.
Các biến số thu thập trong nghiên cứu bao gồm: 1) Khoảng thời gian từ lúc dùng liều thứ nhất cho tới khi ra thai: Đây là biến số nghiên cứu chính được tính bằng giờ, 2) Tỷ lệ ra thai trong vòng 24h và 48h, và 3) Các tác dụng phụ như nôn, ỉa chảy, rét run, mẩn ngứa và các tai biến. Phân tích số liệu được thực hiện trên phần mềm thống kê SAS 8.02 (SAS Institute, Cary, NC). So sánh các giá trị trung bình được thực hiện bằng t-test, so sánh các giá trị trung vị được thực hiện bằng Kruskal-Wallis test. Các biến thứ hạng được so sánh bằng Mantel-Haenszel test.
Kết quả
Đặc tính các sản phụ tham gia 2 nhóm nghiên cứu được trình bày trong bảng 1. Giữa 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi mẹ, nghề nghiệp, hôn nhân và số con. Nhóm 2 có số bệnh nhân có tiền sử phá thai nhiều hơn so với nhóm 1.
Bảng 1. Đặc tính các sản phụ tham gia 2 nhóm nghiên cứu, test thống kê và giá trị p-value của xác suất của thống kê
Đặc tính Nhóm 1 (208) Nhóm 2 (96) p-value
n (%) n (%)
Tuổi mẹ (TB, lệch chuẩn) 25.8 (7.3) 26.5 (7.5) 0.45a
Trong khoảng 13-46 18-47
Tuổi mẹ chia khoảng
£ 18 22 (10.98) 10 (10.42) 0.36b
19-24 101 (48.56) 39 (40.63)
25-29 27 (12.98) 21 (21.88)
30-34 22 (10.58) 11 (11.46)
>=35 36 (17.31) 15 (15.63)
Nghề nghiệp
Làm ruộng 42 (20.19) 17 (17.71) 0.05b
Công chức nhà nước 48 (23.08) 31 (32.29)
Làm tư nhân 27 (12.98) 14 (14.58)
Nội trợ 19 (9.13) 15 (15.63)
Học sinh phổ thông 37 (17.79) 6 (6.25)
Sinh viên 35 (16.83) 13 (13.54)
Tình trạng hôn nhân
Chưa gia đình 136 (65.58) 64 (66.67) 0.90c
Có gia đình 72 (34.62) 32 (33.33)
Số con
Chưa có con 135 (64.90) 61 (63.54) 0.86b
1-2 con 53 (25.48) 27 (28.13)
3 con trở lên 20 (9.62) 8 (8.33)
Tiền sử nạo phá thai
Không 182 (87.50) 68 (70.83) 0.01b
1-2 lần 16 (7.69) 19 (19.79)
Trên 2 lần 10 (4.81) 9 (9.38)
a: p-value cho t-test với Satterhwaite phương sai
b: p-value cho Mantel Haenszel test
c: p-value cho Pearson Chi-Square test
Kết quả của 2 thử nghiệm được so sánh bằng tỷ lệ sảy không hoàn toàn, sảy hoàn toàn, hoặc phải kết thúc thai nghén bằng gắp thai, được trình bày ở bảng 2. Có khác biệt rất rõ về kết quả giữa 2 nhóm: nhóm 1 có tỷ lệ sảy hoàn toàn cao hơn và không có bệnh nhân nào phải gắp thai.
Bảng 2. Kết quả 2 thử nghiệm
| Nghiên cứu 1
N(%) |
Nghiên cứu 2
N(%) |
p-value | |
| Sảy không hoàn toàn | 4 (1.92) | 10 (10.42) |
< 0,0001 |
| Sảy hoàn toàn | 204 (98.08) | 82 (85.42) | |
| Gắp thai | 0 (0) | 4 (4.17) |
Bảng 3 trình bày tỷ lệ thành công thực sự của nghiên cứu. Thành công trong nghiên cứu 1 được định nghĩa là sảy trong vòng 48 giờ. Thành công trong nghiên cứu 2 được định nghĩa là sảy trong vòng 36 giờ và không phải gắp thai. Cả 2 nghiên cứu có tỷ lệ thành công rất cao là 93 và 96%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thành công cuối cùng giữa 2 nghiên cứu.
| Nghiên cứu 1
N(%) |
Nghiên cứu 2
N(%) |
p-value | |
| Thành công | 193 (92.79) | 92 (95.89) | 0.44 |
| Thất bại | 15 (7.21) | 4 (4.17) |
Biểu đồ 1 so sánh thời gian ra thai trung bình giữa 2 thử nghiệm. Thử nghiệm 1 có thời gian ra thai trung bình là 27 giờ và trung vị là 22 giờ. Thử nghiệm 2 có thời gian ra thai trung bình là 16 giờ và trung vị là 14 giờ. Kết quả test so sánh 2 trung vị (Kruskal-Wallis) cho thấy khoảng thời gian ra thai của nhóm 2 ngắn hơn rất nhiều so với nhóm 1 (p-value <0.0001).
Bảng 4 so sánh về các tác dụng phụ xảy ra ở trên 2 nghiên cứu. Các tác dụng phụ chính như sốt, rét run, buồn nôn, đau đầu và ỉa chảy xuất hiện ở nhóm 2 cao gấp nhiều lần có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân nhóm 1.
| Chỉ số | Nghiên cứu 1 | Nghiên cứu 2 | p-value | OR (95% CI) |
| Thay đổi nhiệt độ trên 37.5
Không Có |
205 (98.56) 3 (1.44) |
44 (45.83) 52 (54.17) |
<0,0001 |
1.00 80.76 (24.12-270.40) |
| Buồn nôn
Không Có |
198 (95.19) 10 (4.81) |
75 (78.13) 21 (21.88) |
<0,0001 |
1.00 5.54 (2.49-12.32) |
| Đi ỉa chảy
Không Có |
201 (96.63) 7 (3.37) |
79 (82.29) 17 (17.71) |
<0,0001 |
1.00 6.18 (2.44-15.47) |
| Đau đầu
Không Có |
205 (98.56) 3 (1.44) |
78 (81.25) 18 (18.75) |
<0,0001 |
1.00 15.77 (4.52-55.03) |
| Rét run
Không Có |
199 (95.67) 9 (4.33) |
61 (63.54) 35 (36.46) |
<0,0001 |
1.00 12.69 (5.78-27.86) |
Bàn luận
Nghiên cứu này khẳng định rằng cả 2 phác đồ dùng misoprostol trong phá thai 3 tháng giữa là có hiệu quả cao và an toàn với bà mẹ. Có 7% trường hợp thất bại khi sử dụng phác đồ thứ nhất là 200 mcg Misoprostol đặt âm đạo mỗi 6 giờ, và 4% các trường hợp thất bại khi sử dụng phác đồ thứ 2 là 400 mcg Misoprostol đặt âm đạo mỗi 3 giờ, và không có tai biến nào đáng kể như chảy máu nặng hay vỡ tử cung trên cả 2 phác đồ. Phác đồ điều trị thứ 2 có thời gian ra thai trung bình ngắn hơn (22 giờ so với 14 giờ), tuy nhiên do sử dụng liều Misoprostol cao gấp đôi trong thời gian ngắn hơn nên phác đồ này có nhiều tác dụng phụ như đau đầu, buồn nôn, sốt, rét run, và ỉa chảy hơn phác đồ điều trị thứ 1.
Trên thế giới hiện nay có rất nhiều phác đồ sử dụng với liều Misoprostol khác nhau, thời gian khác nhau, và đường dùng khác nhau. Trước hết, có thể nói rằng việc sử dụng các prostaglandin như Misoprostol cho phá thai 3 tháng giữa là hoàn toàn có thể thay thế các phương pháp có tính xâm nhập cao, nguy cơ chảy máu và nhiễm khuẩn cho bà mẹ nhiều, ví dụ bơm dịch buồng ối hay đặt sonde bơm nước ngoài buồng ối. Sử dụng Misoprostol có nhiều thuận lợi hơn so với phương pháp nong và gắp được mô tả bởi Grimmes 1977 [4] bởi nó đòi hỏi kỹ năng đặc biệt của thủ thuật viên cũng như dụng cụ. Việc sử dụng misoprostol được nhiều tác giả đồng ý rằng với liều 200 mcg âm đạo đơn độc mỗi 3h, tỷ lệ thành công trong vòng 24h vào khoảng 90% [5]. Một ưu điểm tuyệt đối của MSP là có sẵn trên rất nhiều quốc gia. Blanchard (1999) [6] cho rằng vào thời điểm đó thuốc này có mặt trên 60 quốc gia với giá thành rất rẻ, rẻ gấp 200 lần so với các PGE1 khác như gemeprost hay mifepristone. Ưu điểm thứ 2 của Misopuostol là không hề đòi hỏi sự phức tạp trong bảo quản. Khác với các Prostaglandins khác, MSP là 1 thuốc không cần giữ lạnh [7]. Một số tác giả sử dụng một loại PGE2 khác là Dinoprostol cũng cho kết quả ra thai cao trên 80% trong 24 giờ đầu tuy nhiên tác dụng phụ là rất nhiều và giá thành cao hon nhiều lần so với Misoprostol [8]. Một số tác giả so sánh với sử dụng Gemeprost tuy nhiên thời gian ra thai của sử dụng Misoprostol ngắn hơn rõ rệt [9, 10].
Sử dụng Misoprostol theo các đường khác nhau có thể tạo ra các hiệu quả khác nhau. Dickinson [11] và Janet [12] tìm thấy rằng việc sử dụng MSP đường uống có khởi đầu nhanh, hấp thu tốt và có điểm tập trung huyết thanh sớm và cao hơn so với đường âm đạo, tuy nhiên độ tập trung ở đường âm đạo lại kéo dài lâu hơn. Đỉnh tập trung của MSP acid tại đường âm đạo là sau 80 phút nhưng giảm thấp rất chậm.
Cho đến nay, tất cả các nghiên cứu về tác dụng của Misoprostol đều báo cáo về tác dụng phụ. Tác dụng phụ thường thấy nhất là nôn, buồn nôn, ỉa chảy, đau bụng, sốt, rét run và các tác dụng này phụ thuộc vào liều dùng cũng như đường dùng [3]. Các tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá giảm đi khi sử dụng ở đường âm đạo. Các Prostagladin nhóm PGE2 hay PGF2 alpha có thể gây nhồi máu cơ tim và co thắt phế quản, tuy nhiên tác dụng này không thấy từ các thử nghiệm với Misoprostol. Liều độc của MSP cũng chưa được xác định (Goldberg, 2001) [3] tuy nhiên liều luỹ tích tới 2200mcg trong 12 giờ được dung nạp bởi phụ nữ có thai mà không tạo nên tác dụng phụ thực sự nghiêm trọng.
Kết luận
Sử dụng Misoprostol cho phá thai 3 tháng giữa là hiệu quả cao và an toàn với cả 2 phác đồ trên. Sự lựa chọn phác đồ tùy thuộc các bác sĩ sản khoa cân nhắc về mong muốn thời gian ra thai và tác dụng phụ.
Tài liệu tham khảo:
- Ramin KD, Ogburn PL, Danilenko DR, Ramsey PS. High-dose oral Misoprostol for mid-trimester pregnancy interruption. Gynecol Obstet Invest 2002; 54(3): 176-9.
- Clark S, Blum J, Blanchard K, Galvao L, Fletcher H, Winikoff B. Misoprostol use in obstetrics and gynecology in Brazil, Jamaica, and the United States. Intl J Obstet Gynecol 2002; 76: 65-74.
- Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD. Misoprostol and pregnancy. New Eng J Med 2001; 344 (1): 38-47.
- Grimes DA, Schulz KF, Tyler CW. Mid-trimester by dilatation and evacuation: a safe and practical alternative. New Eng J Med 1977; 296 (20): 1141-5.
- Abortion and termination of pregnancy – New Methods, 2003. Retrieved from: http://www.medical-library.org/journals3q/pregnancy-termination.htm
- Blanchard K, Winikoff B, Ellertson C. Misoprostol used alone for the termination of early pregnancy. Contraception 1999; 59: 209-17.
- Blanchard K, Clark S, Winikoff B, Gaines G, Kabani G, Shannon C. Misoprostol for women’s health: A review. Obstet Gynecol 2002; 99: 316-32.
- Jain JK, Mishell DR. A comparison of intravaginal misoprostol with prostaglandin E2 for termination of second-trimester pregnancy. New Eng J Med 1994; 331 (5): 290-3.
- Ho PC, Chan YF, Lau W. Misoprostol is as effective as gemeprost in termination of second trimester pregnancy when combined with mifepristone: a randomised comparative trial. Contraception 1996; 53: 281-83.
- Eng NS, Guan AC. Comparative study of intravaginal misoprostol with gemeprost as an abortifacient in second trimester missed abortion. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1997; 37 (3): 331-4.
- Dickinson JE, Evans SF. Comparison of oral Misoprostol with vaginal Misoprostol administration in second-trimester pregnancy termination for fetal abnormality. Obstet Gynecol 2003; 101(6): 1294-9.
- Jannet D, Aflak N, Abankwa A, Carbonne B, Marpeau L, Milliez J. Termination of 2nd and 3rdtrimester pregnancies with mifepristone and misoprostol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 70: 159-63.
